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药代ppt下载

时间:2019-10-07 21:50来源:www.weigecheng.com 作者:伟哥城 点击:
这是药代ppt下载,主要介绍了新药药代学的现行规定;药代学的基础背景;临床意义;药代动力学参数及其意义;人体药代;药代计算;动物药代,欢迎点击下载。

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药代ppt

PPT内容

新药药代动力学中的若干问题 孙 瑞 元 241001 安徽 芜湖 皖南医学院 0553-5738350
  一 新药药代学的现行规定
       1 动物药代 化学药,生物药: (资料27)   1类全新: 单次(3个剂量),多次,口服者加食物影响.             CT曲线, 药代特征,药代参数,             组织分布,血浆蛋白结合.             消除(尿,粪,胆),结构转化,药酶影响.    4类改根: 单次为主.    2类新途,5类改根 (第20条说明)             速,缓,控释者, 做单次多次 中药,天然药: (资料28)    1,4类:新单体有效成分:同化学药    6类: (第8,9 项说明, 未提动物药代)       
         2 人体药代 化学药,生物药:    1类全新:全做,单次,多次,3个剂量+ 临床    2类新途: 同上+ 临床    3类国内新:单次,多次,(临床剂量) + 临床    4类改根:  同上 + 临床    5类改剂: 特释做单次多次药代对比 + 临床 中药,天然药:   1类中有效成分单体: 全做,同化学药    *己获境外上市许可者:做人体药代 + 临床  
   二  药代学的基础背景
1 药代学  药物代谢动力学,药动学,PK     研究药物的吸收(A),分布(D),化学转化(M),       消除(E)等体内过程的规律(ADME). 2 临床意义         保障用药的有效性和安全性        I期:   决定给药方案,用法,用量,间隔时间            证实速释,缓释,控释特征.     II期:  肝功差,肾功差,老人,进食影响     III期: 种族,代谢物,对药酶的干扰
3  C-T 曲线
4 房室模型     一室模型          二室模型 ka---吸收速率常数  ke,k10--消除速率常数 k12--1室到2室的k   k21-----2室到1室的k Vd---表观分布容积  V1----1室的分布容积
5  药代动力学参数及其意义       1吸收  AUC 反映吸收程度 Ka反映吸收速度 2分布  Vd 是表观分布容积.          Vd接近0.1 L/kg说明药物主要在血中          Vd>>1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象 3消除  包括排泄及代谢, ke,β是消除速率常数          T1/2,T1/2β,CL反映药物的消除速度. 4尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时         过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用         该药易出现药物相互干扰,联用时应注意 5个体差异  AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者,             临床用药时应注意剂量调控.
C = D / Vd     Vd = D / C    Vd = 体内药量/血中浓度     动物体重10kg A药10mg iv,血浓 1mg/L,  Vd=10L(1 L/kg)   药物全身分布 B药10mg iv,血浓10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg)  药物只在血中 C药10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到某脏器    实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”
6 数据的选择 1) AUC :有四种                   AUC(0-t)梯形计算值                   AUC(0-∞)梯形计算值                        AUC*(0-t)积分拟合值                        AUC*(0-∞)积分拟合值 2) Cmax :有两种   实测值(Cmax),拟合值(Cp) 3) Tmax :有两种   实测值(Tmax),拟合值(Tp) 4) Vd :有两种     以kg计算,如 2 L/kg                   以人计算,如 120 L
7 主要参数     1)房室模型参数    血样      静注: 零时血浓(C0) Ke T1/2 Vd Cl AUC      非静注:   Cp Tp Ka Ke T1/2 Vd Cl AUC      符合二房室模型者,还应报告 T1/2α T1/2β       尿样      排出累加曲线,尿排总量,尿排率
2)非房室模型(统计距)参数   FDA规定要报,DFDA规定生物利用度要报    不受房室数的限制,客观性强,信息量少 AUC (Area Under Curve)      是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比  MRT (Mean Residence Time)      是平均滞留时间. 与终末半衰期类似. VRT (Variance of Residence Time)      是滞留时间的方差        MAT (mean adsorption Time)      是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.
3)非线性模型的参数     某些药物的消除有限速因素, 当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为”非线性药代“     其模型方程是米氏方程:            dC/dt = - Vm*C/(Km+C)     其药代学特征是:静注的lnC-T曲线         开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线           其药代参数是:          Vm  最大消除速率,反映限速时的消除速率          Km  米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度
9 药代动力学特征    线性或非线性动力学的比较           线性             非线性 AUC   与剂量呈直线关系  与剂量呈曲线关系       与剂量呈正比      与剂量呈超比例增加 T1/2     基本不变          大剂量时,T1/2延长 Cmax  与剂量基本呈正比  与剂量呈超比例增加 模型    房室模型          非线性模型 动力学  一级动力学        零级动力学 C-T图      曲线             直线 lnC-T图    直线             曲线 消除特点   恒比消除         恒量消除 浓度变化   无关          高段非线性,低段趋线性 药物       多数药物         少数药物
   (二)   样本浓度测定 1 方法学论证   方法学探索试验的报告     标准品及内标的来源和纯度 标准曲线  线性范围,涵盖实测浓度.R> 灵敏度 最低检出限,能测3-5个t1/2,或峰值的1/10 特异性 干扰峰能分开 精密度 日内及日间差异(3个浓度X5次,RSD<15%) 准确度(相对回收率) 3个浓度X3次,RSD<15% 回收率(绝对回收率) 3个浓度,均>50% 稳定性  样本保存条件及时间的论证 可靠性  随行标准曲线,质控管,生物法重复2次 规范性  图谱整理,按规定的统一编号
2 特殊情况   用腹腔注射,麻醉时,应说明理由及方法   国内三家证明无法检测,可申请暂时免做   拟合失败:与数值偏离有关.一是拟合不出,     一是拟合出负值.这时有理由可舍去一点不用.         所有不用之点要加括号,并说明理由 1)离群值:     同时间点的 M±2.5SD 之外者,可加括号不用.     但该点在前后点之中间者,则应留用. 2)中间缺失数据:   如凝血,溶血,或测不出      允许说明理由,该点加括号,不用.
(四)   药代计算 1 主要软件     NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21,     DAS,APK…等软件      注意合法性,合理性,公认性 2 批处理    先用典型或多点的数据选择最佳房室模型    再按此模型进行统一计算,求均数标准差 3 现规定房室模型及统计矩参数都要报告 4 对大剂量组要做非线性分析, 判断药代特征.
   (五) 药代试验中的注意事项 1 注意饮食对试验的干扰       食物种类,碳酸,酸性或合醇饮料,依从性 2 注意环境对试验的干扰       剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻 3 注意观察不良反应        药代动力学试验时, 应观察记录不良反应
5 注意检测方法的可靠性    线性范围,最低检出限,塔板数,日间差,日内差    预期最高最低血浓范围,标准曲线的适时性,    参比药的选择及理由.内标的选用及理由    血样保存的条件及影响因素. 6 注意预试信息    AUC(0-tn)/auc(0-inf)是否大于80%    末次药浓是否小于药峰浓度中的10%    取样点是否合适,药峰附近如何增点    清洗期是否足够长 7 注意分布研究     时相性及再分布现象     血液,筋膜的干扰,脏器的取材,吸干,匀浆
(六) 缓控释制剂 1缓控释制剂必须做单次及多次药代 2多次药代应达到稳态     5-7个半衰期后,取到3个谷浓度 3末次给药后要做系列性的浓度测定 4要报告稳态时AUCss,Cav平均浓度,DF波动度
缓释制剂应考虑释放速率(Kr)问题               Kr          ka           ke   常被误认为吸收很慢,消除更慢.其实药物本身未变,其吸收和消除与普通制剂是一样的.   只是加了缓释剂,释放一点吸收一点.   体内药少时,消除很少,血浓渐次上升.   血浓高了,消除也多一些,一面释放吸收,一面消除,达到平衡,血浓稳定.以后,释放渐少,血浓才慢慢下降.   所以主导血浓的因素是释放速率.
三  人体药代
1 受试对象  健康志愿者,必要时可用患病志愿者.     男女兼有,19-45岁,相差<10岁.     体重在标准体重±10%,体重指数在20-27.         体重指数 = 体重kg/(身高M)2     注意观察,取样,监护.饮食的一致性            避免含醇及含炭酸饮料的干扰 2 测定方法  选用专一性强灵敏度高,误差小者             注意标准品及内标的来源和纯度        九项指标:  标准曲线,灵敏度,特异性,精密度,                  准确度,回收率,稳定性,可靠性,规范性 3 试验药物  应是经药检合格的同批号制剂
4 试验设计 剂量在临床有效量及耐受量范围内    至少3个剂量,每组 8-12人,可同时试验 先初试 2 人做13-16点,每转折段选3-4点 研究中血样一般不得少于10点(11-13个点)    静注者取零时血药浓度(Co)    尿样应在用药前排空尿液      每隔2-4h 一次,收取24-48h的尿样      记录尿量,取一定容量尿液,冷冻备用
3 药物代谢动力学计算        由每个受试者的各时间的血药浓度      分别绘出血浓-时间曲线(CT曲线)       先计算每人的药物代谢动力学参数      再计算均数及标准差.不宜用血浓均值    用NOMEN,PCNOLIN,3P87/97,DAS软件      注意合法性,注意AUC有四种计算法
6 人体药物代谢动力学总结 (1)主要参数    血样 静注者报告   零时血药浓度(C0),V,Cl           非静注者报告 Cp,Tp,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC     符合二房室模型者,还应报告 T1/2α,T1/2β   尿样 24h(48h)内尿中原型药物排出累加曲线,       尿排总量及占给药总量的百分率(尿排率). (2)药代动力学特征 房室模型 线性或非线性动力学 线性     T1/2基本相同,AUC Cmax 与剂量呈正比 非线性   大剂量时, T1/2明显延长           AUC Cmax 与剂量呈超比例增加
(3)体内过程分析       吸收  AUC 反映吸收程度 Ka是吸收速率常数 分布  Vd 是表观分布容积.有 L,L/L/kg两种表达         Vd 在0.1 L/kg 左右常说明药物主要在血中         Vd >1 L/kg 则说明该药有脏器浓集现象. 消除   ke,β是消除速率常数        T1/2,T1/2β,Cl反映药物的消除速度, 尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时        过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用           该药易出现药物相互干扰,联用时应注意. 个体差异  AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者,             临床用药时应注意剂量调控.  
   7  临床给药方案的制定 (1)根据耐受性试验及临床适应症,确定给药剂量 (2)根据药代动力学,确定用药间隔时间.           注意药效与血浓并不一定相平行 (3)根据不良反应的种类,确定临床研究时重点        观察的项目和检测频率 (4)根据不良反应及肾排率,确定入组标准,排除       标准,对肝,肾,心,血象等功能情况的限定
 九  人体药动学研究中应注意的问题 (1) 注意饮食对试验的干扰         食物种类,炭酸,酸性或合醇饮料 (2) 注意环境对试验的干扰       剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻 (3) 注意观察不良反应        药代动力学试验时, 应观察记录不良反应 (4) 耐受性试验与人体药代同步进行的问题       原则上应分别进行       在初步了解耐受性后,可在后续受试者同步            进行药代动力学试验.
      四  动物药代 
    三 动物药代动力学  (一)试验设计      1 动物种类 家犬为主,不用兔,可用大鼠 2 剂量组  至少3个剂量,以便分析药代特征 3 例数    每组 6-10 例,雌雄各半,同步试验. 4 准备    前一周体验,驱虫,前12h禁食不禁水 5 麻醉    最好不麻醉,必要时浅麻醉
6 给药      1)药液灌胃     先灌生理盐水10ml(犬)2ml(大鼠)       再灌药液或混悬液40ml(犬)5ml(大鼠)       再灌50ml(3ml)生理盐水.压管抽出. 2)药片灌胃     用血管钳送到咽后壁,再灌盐水.压管抽出. 3)静注          用下肢隐静脉(颈外静脉)可手术暴露.       个别情况可腹腔注射.不用皮下注射.
7 取血  预先制备肝素附壁管抗凝         总采血量不超过体重的1/100.     犬  颈外静脉,上腔静脉,舌下静脉     鼠  颈外静脉,尾静脉(允许减压加温)     8 专人计时  先制表,处理后填入操作人姓名 9 编号  编好取用,专人发管收管         药名,剂量号,动物号,(周期号),时间序号           如( A3-2-1-5,B6-13-2-5等) 10 血样点   血样一般不少于10点,每段3-4点.      初试 2 例, 静注者取零时血药浓度(C0)   
   (二)   报告内容 1 药代特征及药代参数:与人体药代相同 对水溶性药物提供绝对生物利用度(口服吸收率)        F = AUCNV / AUCIV 2 组织分布  12 种脏器组织的3个时相的药浓 3 血浆蛋白结合率       3个浓度,重复3次 4 排泄试验  测3个时相的尿,粪.胆汁中药浓             每个时间点,用5头动物的数据             由肾排泄者算肾排量,肾排速率  5 活性代谢物及其药代(创新药加做) 6 对药酶的影响 (创新药加做)
结束,谢谢 ! 孙瑞元 241001 安徽 芜湖 皖南医学院 电话: 0553-5738350 Email: editorys @ mail.wh.ah.cn
 

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